Il DNA è solo uno tra milioni di possibili molecole genetiche

La biologia codifica le informazioni nel DNA e nell’RNA, che sono molecole complesse finemente sintonizzate sulle loro funzioni. Ma sono l’unico modo per archiviare informazioni molecolari ereditarie? Alcuni scienziati credono che la vita come sappiamo non avrebbe potuto esistere prima che ci fossero acidi nucleici. Pertanto, comprendere come sono nati sulla Terra primitiva è un obiettivo fondamentale della ricerca di base.

Il ruolo centrale degli acidi nucleici nel flusso di informazioni biologiche li rende anche obiettivi chiave per la ricerca farmaceutica e le molecole sintetiche che imitano gli acidi nucleici costituiscono la base di molti trattamenti per le malattie virali, incluso l’HIV. Altri polimeri simili all’acido nucleico sono noti, ma molto rimane sconosciuto riguardo alle possibili alternative per la conservazione ereditaria delle informazioni. Utilizzando sofisticati metodi computazionali, gli scienziati del Earth-Life Science Institute (ELSI) del Tokyo Institute of Technology, il German Aerospace Center (DLR) e la Emory University hanno esplorato il “quartiere chimico” degli analoghi dell’acido nucleico. Sorprendentemente, hanno trovato oltre 1 milione di varianti, suggerendo un vasto universo inesplorato di chimica rilevante per la farmacologia, la biochimica e gli sforzi per comprendere le origini della vita. Le molecole rivelate da questo studio potrebbero essere ulteriormente modificate per produrre centinaia di milioni di potenziali potenziali farmaci.

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Gli acidi nucleici furono identificati per la prima volta nel XIX secolo, ma la loro composizione, il loro ruolo biologico e la loro funzione non furono compresi dagli scienziati fino al XX secolo. La scoperta della struttura a doppia elica del DNA da parte di Watson e Crick nel 1953 rivelò una semplice spiegazione delle funzioni biologiche ed evolutive. Tutti gli esseri viventi sulla Terra immagazzinano informazioni nel DNA, che è costituito da due filamenti di polimero avvolti l’uno attorno all’altro come un caduceo, con ogni filo complementare all’altro. Quando i fili vengono separati, la copia del complemento su uno dei modelli provoca due copie dell’originale. Il polimero del DNA stesso è composto da una sequenza di “lettere”, le basi adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T), e gli organismi viventi hanno sviluppato dei modi per assicurarsi che la sequenza appropriata di lettere sia quasi sempre riprodotta durante la copia del DNA. La sequenza di basi viene copiata nell’RNA dalle proteine, che viene poi letta in una sequenza proteica. Le proteine ​​stesse consentono una moltitudine di processi chimici finemente sintonizzati che rendono possibile la vita.

Piccoli errori si verificano occasionalmente durante la copia del DNA e altri vengono talvolta introdotti da mutageni ambientali. Questi piccoli errori sono il foraggio per la selezione naturale : alcuni di questi errori danno luogo a sequenze che producono organismi più adatti, sebbene la maggior parte abbia scarso effetto; tuttavia, molti possono rivelarsi letali. La capacità di nuove sequenze di favorire la sopravvivenza dell’ospite è il “cricchetto” che consente alla biologia di adattarsi alle sfide in costante cambiamento dell’ambiente. Questo è il motivo alla base del caleidoscopio di forme biologiche sulla Terra, dai batteri umili alle tigri: le informazioni immagazzinate negli acidi nucleici consentono la “memoria” in biologia. Ma il DNA e l’RNA sono l’unico modo per conservare queste informazioni? O sono forse solo il modo migliore,

“Esistono due tipi di acidi nucleici in biologia, e forse 20 o 30 analoghi di acidi nucleici che legano l’acido nucleico efficaci. Volevamo sapere se ce n’è uno in più o addirittura un milione in più. La risposta è che sembra essere molto più di quanto ci aspettassimo “, afferma il professor Jim Cleaves dell’ELSI.

Sebbene i biologi non li considerino organismi, i virus usano anche gli acidi nucleici per conservare le loro informazioni ereditabili, sebbene alcuni virus utilizzino l’RNA, una leggera variante del DNA, come sistema di immagazzinamento molecolare. L’RNA differisce dal DNA per la presenza di un singolo atomo di sostituzione, ma nel complesso l’RNA gioca secondo regole molecolari molto simili al DNA. La cosa notevole è che queste due molecole sono essenzialmente le uniche utilizzate tra l’incredibile varietà di organismi sulla Terra.

Biologi e chimici si sono chiesti da tempo perché questo dovrebbe essere. Sono queste le uniche molecole che potrebbero svolgere questa funzione? In caso contrario, sono forse i migliori? Altre molecole hanno svolto questo ruolo durante l’evoluzione che sono state successivamente selezionate per l’estinzione?

L’importanza centrale degli acidi nucleici in biologia li ha anche resi a lungo bersaglio di farmaci per i chimici. Se un farmaco può inibire la capacità di un organismo o di un virus di produrre prole allo stesso modo infettiva, uccide efficacemente gli organismi o il virus. Eliminare l’eredità di un organismo o di un virus è un ottimo modo per ucciderlo. Fortunatamente, il meccanismo cellulare che gestisce la copia dell’acido nucleico in ciascun organismo è leggermente diverso e nei virus, spesso molto diversi.

Gli organismi con grandi genomi, come gli umani, devono fare molta attenzione a copiare le loro informazioni ereditarie e quindi sono molto selettivi nell’evitare i precursori sbagliati quando copiano i loro acidi nucleici. Al contrario, i virus, che generalmente hanno un genoma molto più piccolo, sono molto più tolleranti nell’utilizzare molecole simili ma leggermente diverse per copiarsi. Ciò significa che sostanze chimiche che sono simili ai mattoni degli acidi nucleici, noti come nucleotidi, a volte possono compromettere la biochimica di un organismo più di un altro. La maggior parte dei farmaci antivirali importanti utilizzati oggi sono analoghi nucleotidici o nucleosidici, compresi quelli usati per trattare l’HIV, l’herpes e l’epatite virale. Molti importanti farmaci antitumorali sono anche analoghi nucleotidici o nucleosidici, poiché le cellule tumorali a volte hanno mutazioni che le fanno copiare acidi nucleici in modi insoliti.

“Cercare di capire la natura dell’ereditarietà e in che altro modo potrebbe essere incarnato, è solo la ricerca più semplice che si possa fare, ma ha anche alcune applicazioni pratiche davvero importanti”, afferma il co-autore Chris Butch, ex ELSI e ora professore all’università di Nanchino.

Poiché la maggior parte degli scienziati crede che la base della biologia sia l’informazione ereditaria, senza la quale la selezione naturale sarebbe impossibile, gli scienziati evoluzionisti che studiano le origini della vita si sono anche concentrati su modi di produrre DNA o RNA da semplici sostanze chimiche che potrebbero essersi verificate spontaneamente sulla Terra primitiva. La maggior parte degli scienziati pensa che l’RNA si sia evoluto prima del DNA per sottili ragioni chimiche. Il DNA è quindi molto più stabile dell’RNA e il DNA è diventato il disco rigido della vita. Tuttavia, la ricerca negli anni ’60 ha presto diviso il campo delle origini teoriche in due: quelli che vedevano l’RNA come il semplice “Rasoio di Occam” rispondono al problema delle origini della biologia e quelli che vedevano i molti nodi nell’armatura della sintesi abiologica dell’RNA. L’RNA è ancora una molecola complicata,

Il co-autore Dr. Jay Goodwin, un chimico della Emory University, afferma: “È davvero emozionante considerare il potenziale di sistemi genetici alternativi basati su questi nucleosidi analoghi – che questi potrebbero eventualmente essere emersi e si sono evoluti in ambienti diversi, forse anche su altri pianeti o lune all’interno del nostro sistema solare. Questi sistemi genetici alternativi potrebbero espandere la nostra concezione del “dogma centrale” della biologia in nuove direzioni evolutive, in risposta e robusta agli ambienti sempre più difficili qui sulla Terra. “

Quale molecola è venuta per prima? Cosa rende unici RNA e DNA? È difficile esplorare tali domande di base fabbricando fisicamente molecole in laboratorio. D’altra parte, calcolare le molecole prima di produrle potrebbe potenzialmente far risparmiare molto tempo ai chimici. “Siamo rimasti sorpresi dal risultato di questo calcolo”, afferma il coautore Dr. Markus Meringer. “Sarebbe molto difficile stimare a priori che ci sono più di un milione di acido nucleico come i ponteggi. Ora sappiamo, e possiamo iniziare a esaminare alcuni di questi in laboratorio.”

“È assolutamente affascinante pensare che usando le moderne tecniche computazionali, potremmo imbatterci in nuovi farmaci durante la ricerca di molecole alternative al DNA e all’RNA in grado di immagazzinare informazioni ereditarie. Sono studi interdisciplinari come questo che rendono la scienza stimolante e divertente ma di grande impatto “, afferma il co-autore Dr. Pieter Burger, anch’egli della Emory University.

Quali tipi di acidi nucleici esistevano prima dell’RNA e del DNA?

Il software di generazione di strutture consente agli scienziati di iniziare a esplorare i tipi di acidi nucleici che avrebbero potuto esistere prima, a fianco o addirittura al posto dell’acido ribonucleico (RNA) e del DNA.

Due dei “mattoni” essenziali della vita sono il DNA e l’RNA, forme di acido nucleico che trasportano informazioni genetiche da una generazione all’altra. L’RNA, o acido ribonucleico , è un polimero composto da ripetuti monomeri di nucleotidi, che sono essi stessi composti dallo zucchero ribosio, un gruppo fosfato e un eterociclo azotato. L’RNA pensava di essere una molecola primordiale e molti ricercatori ritengono che comprendere la sua origine sia di fondamentale importanza per comprendere le origini della vita. Tuttavia, nonostante il suo ruolo centrale, sorprendentemente poco si capisce da dove provenga effettivamente l’RNA. Fino ad oggi nessuno studio è riuscito a generare RNA in una reazione a una pentola da materiali di partenza più semplici, anche se ciò non significa che prima dell’RNA non esistessero acidi nucleici più semplici.

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The 227 isomers of RNA computed by the researchers. The biological isomer is highlighted with a black cartouche. Some of these may have interesting and as yet unexplored chemical properties.

Henderson James Cleaves II presso il Earth-Life Science Institute (ELSI) del Tokyo Institute of Technology, insieme a scienziati in Germania e negli Stati Uniti, ha generato ed esaminato tutti i possibili isomeri dei nucleosidi dell’RNA. Volevano determinare dove potrebbe trovarsi l’RNA in termini di “spazio strutturale”, il numero di possibili strutture molecolari che potrebbero esistere dati determinati parametri di definizione. I loro risultati suggeriscono che l’RNA potrebbe aver competuto con più altre strutture prima di diventare la molecola centrale in biologia che è oggi.

Usando il software di generazione di strutture, Cleaves e il suo team hanno scoperto 227 diverse strutture isomeriche, nonché decine di analoghi più semplici, che potrebbero potenzialmente servire da blocchi per molecole simili all’RNA. Hanno selezionato le strutture seguendo un’attenta selezione del numero totale di possibilità che potrebbero essere derivate dalla formula dei ribosidi. Hanno scelto strutture che probabilmente sarebbero rimaste stabili in determinate condizioni (pH e temperatura moderati per esempio) e quelle con almeno due gruppi funzionali che avrebbero permesso ai monomeri di diventare parte di polimeri lineari più complessi.

I loro risultati sollevano molte domande e suggeriscono che l’RNA potrebbe non essere stato solo nella sua capacità di trasportare informazioni genetiche in un lontano passato. Quasi nessuna delle 227 strutture in questo set è stata precedentemente studiata, e quindi la loro capacità di svolgere funzioni di eredità genetica è sconosciuta. Il team di Cleaves chiede ulteriori ricerche su questo enorme “spazio strutturale” dell’RNA per esplorare ulteriormente questi risultati.

RNA e le sue origini controverse

L’acido ribonucleico (RNA) svolge un ruolo centrale nel trasmettere informazioni genetiche nelle cellule. È probabile che sia l’RNA, sia il suo DNA partner, si siano evoluti come l’approccio ottimale per questo compito, dati alcuni parametri definitivi come la capacità di funzionare e rimanere stabili nelle piccole cellule. Le soluzioni della natura erano RNA e DNA, in questo caso, ma il risultato avrebbe potuto essere diverso se altre versioni di queste molecole fossero state dominate durante i primi giorni di vita sulla Terra.

Finora, nessuna reazione a una pentola è stata in grado di ricreare i monomeri di RNA in laboratorio usando semplici materiali prebiotici. Questo scenario ha portato a contestare sul campo se l’RNA sia o meno una molecola “unica”, tutta sola nel suo “spazio strutturale”. Questo è il primo studio per esaminare tutti i possibili isomeri che possono essere creati dalla formula chimica di base dell’RNA: BC5H9O4, dove B è la nucleobase).

Lo “spazio strutturale” di una molecola

Con un determinato set di ingredienti, è possibile creare molte combinazioni diverse. Nel caso dell’RNA, i componenti costitutivi del carbonio, dell’idrogeno e dell’ossigeno, insieme al complesso dello zucchero di base, possono creare molte forme molecolari diverse. Gli isomeri sono molecole che hanno la stessa formula chimica (o gli stessi ingredienti), ma i singoli atomi sono disposti in modi diversi all’interno della molecola. Il numero totale di possibili forme che una molecola con la stessa formula chimica può assumere, all’interno di determinati parametri definitivi, è noto come “spazio strutturale” della molecola.

Questa ricerca è la prima a tentare di definire lo “spazio strutturale” dell’RNA – per chiarire i possibili possibili isomeri dei ribosidi che potrebbero costituire la base delle molecole di tipo RNA. Cleaves e il suo team hanno scoperto 227 strutture che potrebbero sopravvivere in ambienti moderati, che potrebbero avere funzioni simili all’RNA. La maggior parte di queste strutture non è mai stata descritta o studiata scientificamente.

Implicazioni della ricerca attuale

I risultati di questo studio implicano che l’RNA potrebbe essere stato in concorrenza con un gran numero di acidi nucleici alternativi durante l’evoluzione biologica per diventare l’acido nucleico chiave che è oggi e che potrebbero verificarsi esiti evolutivi alternativi su altri pianeti. Gli autori sollecitano ulteriori lavori in questo settore e suggeriscono di prestare attenzione nel ritenere che l’RNA fosse unico nel suo “spazio strutturale” nelle prime fasi della vita sulla Terra.

 

Riferimenti e approfondimenti

  1. “227 Views of RNA: Is RNA Unique in Its Chemical Isomer Space?” Astrobiology. July 2015, 15(7): 538-558. DOI: 10.1089/ast.2014.1213.
  2.  “Spontaneous Prebiotic Formation of a β-Ribofuranoside That Self-Assembles with a Complementary Heterocycle.” J. Am. Chem. Soc., 2014, 136 (15), pp 5640–5646 DOI: 10.1021/ja410124v
  3. Henderson James Cleaves et al, One Among Millions: The Chemical Space of Nucleic Acid-Like Molecules, Journal of Chemical Information and Modeling (2019). DOI: 10.1021/acs.jcim.9b00632

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