Covid-19: caccia ai farmaci

E’ pronto il primo farmaco specializzato per aggredire il coronavirus Sars-CoV2. E’ un anticorpo monoclonale, specializzato nel riconoscere la proteina che il virus utilizza per aggredire le cellule respiratorie umane. La ricerca è pubblicata sul sito BioRxiv dal gruppo dell’Università olandese di Utrecht guidato da Chunyan Wang. I ricercatori hanno detto alla Bbc che saranno necessari mesi prima che il farmaco sia disponibile perché dovrà essere sperimentato per avere le risposte su sicurezza ed efficacia.

Legandosi alla proteina “spike”, che si trova sulla superficie del coronavirus Sars-CoV-2, l’anticorpo monoclonale le impedisce di agganciare le cellule e in questo modo rende impossibile al virus di penetrare al loro interno per replicarsi. Per questo motivo i ricercatori sono convinti che l’anticorpo ha delle potenzialità importanti “per il trattamento e la prevenzione della Covid-19”.

Al momento gli unici farmaci utilizzati sono stati sintetizzati per curare altre malattie, ad esempio l’antireumatico e quelli anti-Aids. Si lavora intanto su più fronti, dalla possibilità di utilizzare il plasma delle persone guarite all’uso sperimentale di farmaci nati per altre malattie. Dalla Francia sono invece arrivate serie perplessità sui farmaci anti-infiammatori e un chiaro invito a non assumere ibuprofene.

Lascia sperare la possibilità di utilizzare il plasma di pazienti guariti dalla Covid-19, con alti livelli di anticorpi: è l’obiettivo del protocollo firmato in Italia da alcuni centri regionali con capofila il Policlinico San Matteo di Pavia. Per le infusioni di plasma ai malati si attende adesso il via libera dell’Istituto Superiore di Sanità (Iss).

Intanto sono attesi “per la fine del mese” i dati iniziali di uno studio avviato dall’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo su un anticorpo contro il coronavirus.

Come viene spiegato dallo stesso ospedale, è il siltuximab, l’anticorpo monoclonale che prende di mira l’interleuchina umana (IL)-6 – proteina rilevata a livelli elevati in molteplici condizioni infiammatorie – per il trattamento di pazienti affetti da Covid-19 e con gravi complicanze respiratorie.

Intanto il Papa Giovanni XXII ringrazia “EUSA Pharma, società biofarmaceutica specializzata in oncologia e malattie rare, per la fornitura del farmaco e per l’opportunità che ci sta dando di offrire ai nostri pazienti le cure più innovative e di generare dati importanti per guidare le future decisioni di trattamento e ricerca”.

Anticorpi monoclonali: cosa sono?

Generalità

Anticorpi Monoclonali
Anticorpi Monoclonali

Gli anticorpi monoclonali (o MAb, dall’inglese Monoclonal Antibodies) sono particolari tipi di anticorpi, prodotti con tecniche di DNA ricombinante a partire da un unico tipo di cellula immunitaria.
Più correttamente, gli anticorpi monoclonali possono essere definiti come proteine omogenee ibride, ottenute da un singolo clone di linfocita ingegnerizzato.

Gli anticorpi monoclonali sono molto sfruttati in ambito clinico, sia per scopi diagnostici che per scopi terapeutici.Tuttavia, prima di approfondire quali sono gli impieghi di queste particolari proteine e per comprenderne al meglio il meccanismo d’azione, può essere utile una piccola premessa su cosa sono gli anticorpi.

Cosa sono gli anticorpi?

Gli anticorpi (o immunoglobuline) sono glicoproteine prodotte dai linfociti B del sistema immunitario umorale. Tali proteine sono in grado di riconoscere e legarsi in maniera specifica ad altri tipi di proteine definite “antigeni”.

La funzione degli anticorpi è quella di riconoscere e neutralizzare gli agenti estranei e/o patogeni, come, ad esempio, virus, batteri o tossine. Ciò è possibile grazie alla particolare struttura di queste molecole.
Gli anticorpi, infatti, sono proteine globulari dotate di una particolare conformazione a “Y”.

All’interno di questa struttura proteica vi sono una regione cosiddetta costante e delle regioni variabili, corrispondenti alle braccia della “Y”. È proprio a livello delle regioni variabili che si trovano i siti di legame specifici per l’antigene.

Ogni linfocita B è in grado di produrre milioni di anticorpi, a loro volta in grado di riconoscere diversi tipi di antigeni (anticorpi policlonali).

Una volta che l’anticorpo si lega all’antigene per cui è specifico, l’anticorpo stesso si attiva e dà origine alla risposta immunitaria che porterà all’eliminazione dell’agente estraneo.

Meccanismo d’azione

Gli anticorpi monoclonali agiscono con il medesimo meccanismo d’azione appena descritto per gli anticorpi policlonali. Gli anticorpi monoclonali, infatti, possiedono un’affinità altamente specifica per un determinato tipo di antigene e si legano ad esso, consentendo in questo modo di ottenere una marcata risposta immunitaria nei confronti di quella tossina, proteina, mediatore chimico, cellula maligna o agente patogeno che costituisce il target della terapia.

Classificazione

Gli anticorpi monoclonali impiegati in terapia possono essere classificati in diversi modi. Una prima suddivisione potrebbe essere la seguente:

  • Anticorpi monoclonali nudi (ossia non coniugati ad altre molecole);
  • Anticorpi monoclonali coniugati a farmaci o a isotopi radioattivi.

Con la coniugazione di uno o più farmaci agli anticorpi monoclonali è possibile direzionare con estrema precisione quello stesso principio attivo verso il target di interesse, evitando di coinvolgere anche altri distretti dell’organismo. In questo modo, si possono potenzialmente ridurre gli effetti indesiderati e aumentare le probabilità di efficacia terapeutica.

La coniugazione di isotopi radioattivi agli anticorpi monoclonali, invece, è una tecnica che viene sfruttata soprattutto nella terapia antitumorale. Più precisamente, in questi casi si parla di radioimmunoterapia (per informazioni più dettagliate in merito, si rimanda alla lettura dell’articolo dedicato “Radioterapia Esterna e Radioterapia Interna”).

Un’ulteriore classificazione degli anticorpi monoclonali può essere fatta in funzione dell’utilizzo che ne viene fatto. Infatti, come accennato, queste particolari glicoproteine possono essere utilizzate sia per scopi diagnostici, sia per fini terapeutici.

Anticorpi monoclonali impiegati in ambito diagnostico

Come si può facilmente intuire, questa tipologia di anticorpi monoclonali viene utilizzata per diagnosticare la presenza di un determinato antigene e, se necessario, perfino per misurarne la quantità. Gli anticorpi monoclonali, pertanto, possono essere impiegati per individuare agenti batterici o virali, particolari tipi di proteine o cellule e marker tumorali.

Appare quindi chiaro come queste molecole possano essere sfruttate in laboratori clinici per la diagnosi di patologie (come, ad esempio le neoplasie), ma non solo. Infatti, gli anticorpi monoclonali impiegati in quest’ambito vengono ampiamente utilizzati anche nei cosiddetti kit diagnostici d’uso domestico, quali, ad esempio, i ben noti test di gravidanza e i test dell’ovulazione.

Anticorpi monoclonali impiegati in ambito terapeutico

Sono diversi i tipi di anticorpi monoclonali ad essere impiegati per fini terapeutici, così come sono diversi i target della terapia e le patologie per cui queste molecole vengono utilizzate.
Per cercare di semplificare il più possibile il concetto, possiamo suddividere questi principi attivi in funzione dell’attività da essi esercitata:

  • Anticorpi monoclonali ad azione antinfiammatoria: appartengono a questo gruppo farmaci quali l’infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra) e l’adalimumab (Humira). Questi anticorpi monoclonali esercitano un’azione antiflogistica poiché il loro antigene è costituito dal TNF-α umano, una delle citochine pro-infiammatorie maggiormente coinvolte nella sintomatologia di patologie infiammatorie su base autoimmune, come, ad esempio, l’artrite reumatoide e l’artrite psoriasica.
  • Anticorpi monoclonali ad azione immunosoppressiva; il target di questi principi attivi è costituito soprattutto da cellule della difesa quali i linfociti B e i linfociti T e da proteine fondamentali per il loro differenziamento e la loro attivazione, come ad esempio l’interleuchina-2.
    Appartengono a questo gruppo di anticorpi monoclonali i farmaci impiegati nel trattamento di patologie autoimmuni e nella prevenzione del rigetto nei trapianti d’organo, fra cui ricordiamo il rituximab (impiegato anche nel trattamento di alcuni tipi di linfomi) e il basiliximab (Simulect).
    Inoltre, a questo gruppo appartiene anche l’omalizumab (Xolair), il cui target è costituito dalle IgE umane e trova impiego nel trattamento dell’asma allergica.
  • Anticorpi monoclonali ad azione antitumorale; sono numerosi i principi attivi appartenenti a questo gruppo. Il target di questi anticorpi monoclonali è costituito perlopiù da fattori fondamentali per lo sviluppo delle cellule maligne, oppure da proteine che vengono sovraespresse quando sono presenti determinati tipi di tumori, come avviene, ad esempio, nel caso dei tumori della mammella HER-2 positivi. In questo caso, per il trattamento di questa forma tumorale, si utilizza l’anticorpo monoclonale trastuzumab (Herceptin, Kadcycla). Appartengono a questo gruppo di anticorpi monoclonali anche il rituximab (MabThera), il cetuximab (Erbitux) e il bevacizumab (Avastin).

Inoltre, esistono anticorpi monoclonali in grado di esercitare attività differenti rispetto a quelle appena descritte. È questo il caso dell’abciximab (Reopro), che è dotato di attività antiaggregante piastrinica. L’antigene di questo anticorpo monoclonale è, infatti, la glicoproteina IIb/IIIa presente nelle piastrine ed implicata, appunto, nei processi di aggregazione piastrinica.

Limiti ed Effetti collaterali

Gli effetti collaterali che possono manifestarsi durante la terapia a base di anticorpi monoclonali dipendono da molte variabili, quali il tipo di principio attivo scelto, la patologia che s’intende trattare, la coniugazione o meno dell’anticorpo con altri farmaci o isotopi radioattivi, le condizioni generali e la sensibilità dei pazienti nei confronti dello stesso farmaco.

Tuttavia, vi sono dei limiti che accomunano tutti i tipi di terapia a base di anticorpi monoclonali, indifferentemente dal tipo di principio attivo scelto.

Più precisamente, stiamo parlando dell’elevato costo di produzione e dell’immunogenicità di questi farmaci. In altre parole, può accadere che l’organismo dei pazienti sviluppi egli stesso degli anticorpi atti a contrastare gli anticorpi monoclonali introdotti con la terapia, poiché li riconosce come agenti estranei, portando così all’inefficacia del trattamento.

Ad ogni modo, vista l’elevata potenzialità della terapia a base di anticorpi monoclonali, la ricerca in quest’ambito è tuttora in costante sviluppo, nel tentativo di individuare molecole sempre più efficaci e con meno effetti collaterali possibili.

https://www.youtube.com/watch?v=ZH1Ra1TPKlQ

Gli anticorpi monoclonali sono una delle armi più recenti utilizzate nel trattamento dei tumori. Come funzionano e come vengono prodotti? 

Caccia ai farmaci contro Covid-19 con il supercomputer

Nella corsa contro il tempo per mettere a punto farmaci in grado di contrastare con efficacia Covid-19, la malattia provocata dal nuovo coronavirus SARS-CoV-2, l’Italia ha un ruolo di primissimo piano, e non soltanto per lo sforzo compiuto sul campo dagli epidemiologi e infettivologi che lavorano nei nostri ospedali.

Tra i progetti di ricerca in corso spicca Exscalate4CoV, finanziato con tre milioni dalla Commissione europea, che vede impegnato un folto gruppo di centri di ricerca del nostro paese nell’uso di tecnologie di supercalcolo e di urgent computing per contrastare la pandemia in corso. Il progetto è condotto da un consorzio, coordinato dall’azienda italiana Dompé Farmaceutici, che aggrega 18 istituzioni di 7 nazioni europee, di cui 9 italiane, fra le quali il Consorzio universitario Cineca e il Politecnico di Milano

Exscalate4CoV, già in piena corsa, sta usando il supercomputer Marconi del Cineca per passare in rassegna una vasta collezione di molecole: si tratta di farmaci già approvati per l’uso nell’uomo e pronti per nuovi studi clinici, ma anche di principi attivi nuovi non ancora testati sulla nostra specie.

Scopo della valutazione virtuale di queste molecole è verificare le loro potenziali capacità di contrastare il virus in modo efficace, migliorando il decorso di Covid-19. Attraverso lo screening virtuale di farmaci già approvati per uso umano, anche se per differenti indicazioni terapeutiche, è possibile selezionare un numero abbastanza ristretto di molecole da testare in tempi brevissimi sull’uomo, consentendo una risposta rapida all’emergenza generata dalla pandemia.

La chimica al computer
La chimica al computer

Andrea Beccari, coordinatore del progetto e responsabile delle piattaforme e dei servizi di ricerca e innovazione di Dompé, ci spiega l’articolazione di questo complesso sforzo. “Il punto di partenza – dice Beccari – è la piattaforma ExScalate, che raccoglie una libreria digitale di 500 miliardi di molecole di facile sintesi che, quindi, possono essere trasformate rapidamente in farmaci.

Questo enorme database, sviluppato negli ultimi 15 anni da Dompé in collaborazione con il Cineca e messo a disposizione della comunità scientifica, consente di prevedere con tecniche computazionali l’attività farmacologica di un enorme numero di molecole. In sostanza vengono usate le informazioni strutturali delle proteine, già note a livello sperimentale o previste a computer grazie a cosiddetti modelli omologici.

Si ricorre poi alle tecniche di docking molecolare, che consentono di predire la probabilità con cui esse si possono legare un enzima, un recettore o un’altra proteina connessi a una patologia, adesso Covid-19.”

L’esperienza maturata sul virus Zika

Le potenzialità di ExScalate nell’individuare in tempi rapidi farmaci contro possibili epidemie virali o batteriche sono già state testate in passato nell’ambito del progetto europeo Antarex, coordinato da Cristina Silvano, docente di architettura dei calcolatori al Politecnico di Milano.

“Nel corso di Antarex – ricorda Silvano – abbiamo simulato con il supercomputer Marconi un caso applicativo per individuare possibili molecole candidate alla cura del virus Zika, che nel 2016 arrivò a minacciare lo svolgimento delle Olimpiadi di Rio de Janeiro.

Si è trattato del più grande esperimento di virtual screening effettuato con un software di simulazione fatto girare su thread paralleli, con una potenza di calcolo pari a 10 petaflop, cioè 10 milioni di miliardi di operazioni al secondo.”

I risultati sul virus Zika sono stati sottoposti a una procedura di valutazione e validazione che oggi può essere messa a frutto anche dal progetto ExScalate4CoV , per il quale la validazione sarà condotta dall’Università cattolica di Lovanio, in Belgio.

Il progetto Antarex, quindi, è stato un antesignano di ExScalate4Cov e ha consentito di definire procedure e di accumulare esperienze oggi molto utili sia per la ricerca su SARS-CoV-2, sia ottimizzare le operazioni di supercalcolo.

“Oggi – prosegue Silvano – il supercomputer Marconi, tra i 20 più potenti al mondo, sta già lavorando a una velocità ancora superiore: a 50 petaflop. E grazie agli investimenti decisi dall’Italia e dall’Europa è in corso un ulteriore upgrade che lo porterà a 150 petaflop, che potrebbe collocarlo tra i 5 supercomputer più potenti del mondo. Parliamo di macchine che si basano su architetture di sistemi eterogenei: combinano cioè l’uso di processori standard con GPU, cioè unità di elaborazione grafica usate come acceleratori della computazione.”

Come sta procedendo allora la ricerca sul nuovo coronavirus? “Non appena, il 17 gennaio scorso, è stato reso noto il genoma del virus, per fortuna abbastanza semplice – dice Beccari – siamo partiti con una prima valutazione di tutte le molecole già disponibili per l’uso umano. Si tratta di un database ‘ristretto’ di circa 10.000 principi attivi che i medici, dati i numeri, non possono provare direttamente su pazienti.”

exscalate4cov
E’ italiano il supercomputer Marconi che, nel quadro del progetto europeo Exscalate4CoV, ha iniziato a testare virtualmente le possibili interazioni fra le molecole di 10.000 farmaci e il nuovo coronavirus per scoprire se qualcuna ha il potenziale per contrastarlo

Questa prima fase del progetto ExScalate4CoV potrebbe portare ad risultati preliminari, cioè a isolare un ristretto numero di farmaci potenzialmente attivi contro il coronavirus SARS-CoV-2 e di pronta produzione, nell’arco di due o tre settimane.

I candidati identificati saranno sottoposti ad altre valutazioni, per arrivare a strutturare insieme con la European Medicine Agency (EMA), un modello di sperimentazione efficace delle molecole per velocizzarne l’uso terapeutico. La ricerca si estenderà poi a tutto il resto della piattaforma ExScalate e, quindi, in prospettiva a tutti i 500 miliardi di molecole del database.

La potenza di calcolo richiesta dalla simulazione di un numero così elevato di molecole è enorme. “Le proteine – spiega Beccari – sono entità dinamiche, che si muovono nell’ambiente biologico in cui si trovano.

Perché la simulazione sia accurata occorre applicare particolari tecniche di ‘dinamica molecolare’, che diano al modello virtuale la dinamicità e plasticità delle molecole reali, così da valutare la loro effettiva capacità di legare le molecole testate. I calcoli necessari a questo tipo di simulazione sono molto lunghi e per questo il Cineca di Bologna ci ha messo a disposizione tutta la sua potenza di calcolo.”

Lo screening su 10.000 farmaci
Il progetto ExScalate4CoV ha destato grande interesse in tutta la comunità scientifica e sono giunte subito proposte di collaborazione da tutto il mondo, sia da centri di ricerca che da aziende private. La pandemia, però, ha colto di sorpresa tutto il sistema mondiale, ed evidenziato che, per eventi di questo tipo, il coordinamento deve essere su una scala sempre più ampia, non solo europea, ma mondiale.

“Appena iniziato il lavoro di screening molecolare – dice ancora Beccari – abbiamo iniziato a porci anche il problema di come reperire e produrre in tempi brevi le 10.000 molecole del primo livello di valutazione. Quando avremo un risultato positivo dagli screening si porrà infatti il problema di come procurarsi o sintetizzare velocemente il farmaco per i test sull’uomo, e a questa eventualità dobbiamo prepararci in anticipo.

Un altro aspetto importante che in futuro potrà accelerare l’identificazione di trattamenti efficaci è rendere subito disponibili i patogeni, in questo caso SARS-CoV-2, ai centri più qualificati a livello mondiale per effettuare lo screening dei possibili farmaci e consentire di avviare i test in tempi brevi.”

Se c’è una lezione da imparare da Covid-19 è proprio che certe minacce vanno affrontate tutti insieme, e non in ordine sparso. E che le infrastrutture che devono intervenire in caso di emergenza devono essere tenute sempre attive e pronte.

 

Riferimenti e approfondimenti

  1. Anticorpo monoclonale, su thes.bncf.firenze.sbn.it, Biblioteca Nazionale Centrale di Firenze. Modifica su Wikidata
  2. Anticorpo monoclonale, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc. Modifica su Wikidata
  3. IUPAC Gold Book, “monoclonal antibodies (MAbs)”, su goldbook.iupac.org.
  4. Amici della Scienza

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