Contro l’invecchiamento: il segreto dell’eterna giovinezza

Sono custoditi in una pianta i segreti della longevita’: il Pinus longaeva, tipico degli Stati Uniti sudoccidentali, e’ capace di vivere 5.000 anni ed e’ l’organismo vivente piu’ antico. Nei suoi enzimi e cromosomi e’ stato scoperto il meccanismo capace di frenare l’invecchiamento e che si spera in futuro possa essere utilizzato nell’uomo, non solo per vivere piu’ a lungo ma anche per combattere il cancro. La scoperta e’ pubblicata sulla rivista dell’Accademia delle scienze americane (Pnas) dall’universita’ statale dell’Arizona.

Il gruppo guidato da Julian Chen si e’ concentrato sull’enzima chiave della longevita’, chiamato telomerasi, la cui funzione consiste nel proteggere le strutture che si trovano alle estremita’ dei cromosomi, chiamate telomeri, e che si accorciano progressivamente ogni volta che la cellula si divide, deteminandone l’invecchiamento. Sono i telomeri a conservare le estremita’ dei cromosomi piu’ integre possibile” insieme al loro materiale genetico.

La telomerasi, che nel 2009 e’ valsa il Nobel ai genetisti Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider e Jack W. Szostak., e’ stata isolata per la prima volta in un organismo unicellulare; poi si e’ scoperto essere presente in quasi tutti gli organismi multicellulari, uomo incluso, con un ruolo cruciale nell’invecchiamento e nel cancro. In questo caso i ricercatori, per la prima volta, sono riusciti a capire struttura e funzioni dell’Rna (la molecola cugina del Dna) presente nella telomerasi di questo pino Matusalemme, trovando un filo evolutivo che unisce gli organismi unicellulari e gli esseri umani.

Ogni volta che la cellula si divide, il Dna dei telomeri si restringe. Questo continuo accorciamento funziona un po’ come un ‘orologio molecolare’ che segna il conto alla rovescia per la fine della crescita cellulare. A bilanciare il ‘restringimento’ dei telomeri c’e’ la telomerasi, che compensa l’invecchiamento cellulare aggiungendo repliche di Dna sull’estremita’ del cromosoma, usando come ‘stampo’ il suo Rna. Ma si e’ visto che mentre l’Rna dell’organismo unicellulare e degli uomini sono molto diversi tra loro, quello della pianta ha caratteristiche comuni con entrambi.

E’ cioe’ l’anello mancante, che potra’ in futuro aiutare a capire come sviluppare terapie anti-cancro e anti-invecchiamento. “Capire come si regola e limita la telomerasi – commenta Chen – potra’ aiutare a invertire l’accorciamento dei telomeri e l’invecchiamento cellulare, sviluppando terapie anti-cancro e anti-invecchiamento”.

albero Matusalemme
Albero Matusalemme

Invecchiamento: la chiave dell’eterna giovinezza sta nei telomeri, che ora forse sappiamo come preservare.

Dimenticate i quadri che invecchiano per noi (come quello di Dorian Gray) e le pietre filosofali: il segreto per snobbare l’invecchiamento è nascosto nei telomeri, piccole porzioni di DNA che si trovano alla fine di ogni cromosoma e hanno il compito di proteggerlo.

I telomeri cambiano con il passare del tempo, accorciandosi a ogni divisione cellulare fino a perdere il loro ruolo di “cuscinetto” per impedire alla doppia elica di sfibrarsi. Cercare di potenziarli è da tempo l’obiettivo di molti studi, che però in passato sono sempre intervenuti sul DNA, alterando l’espressione genica.

Ora un gruppo di ricercatori del CNIO, il Centro Nazionale di Ricerca Oncologica spagnolo, sembra aver scoperto come estendere i telomeri, e con essi la vita – in salute – dei topi, senza alterazioni genetiche, con una tecnica di coltivazione di cellule staminali embrionali. I risultati dell’esperimento, che ha il potenziale di un “elisir di lunga vita” capace di tenere alla larga tumori, obesità e diabete, sono stati pubblicati su Nature Communications.

«Il risultato della nostra ricerca rafforza l’idea che per perseguire la longevità non bisogna considerare solo i geni: si può estendere la durata della vita senza alterare il DNA», afferma Maria Blasco, coordinatrice dello studio. La scoperta alla base di questo lavoro è avvenuta per caso dieci anni fa e riguarda le iPS, le cellule staminali pluripotenti indotte (cellule di un organismo adulto alle quali è stata restituita la pluripotenza, ovvero la capacità di differenziarsi in diversi tipi di cellule).

I ricercatori del CNIO stavano lavorando con alcune colture di iPS quando hanno notato che, dopo un certo numero di divisioni, queste acquisivano dei telomeri lunghi il doppio del normale. Incuriositi, sono andati a fondo, scoprendo infine che anche le cellule embrionali pluripotenti in coltura si comportavano allo stesso modo: i risultati sembrano attribuibili all’azione di un particolare enzima, la telomerasi.

Ci sono voluti anni di studi prima che il gruppo riuscisse a ottenere, a partire da queste cellule embrionali, topi aventi il 100% delle cellule con telomeri iperestesi. I risultati, stando a quanto affermano i ricercatori, sono “senza precedenti”. I roditori vivono il 13% in più della media e sono più sani. «Hanno meno tumori e sono più magri, perché accumulano meno grasso», spiegano i ricercatori: «il loro invecchiamento metabolico è minore, hanno livelli più bassi di colesterolo e tollerano meglio insulina e glucosio. Il loro DNA si danneggia meno con l’età e i mitocondri, il tallone d’Achille della vecchiaia, funzionano molto meglio.»

Il prossimo passo della ricerca, afferma Blasco, sarà generare una stirpe di roditori che trasmettano i telomeri allungati alle generazioni seguenti, per vedere se questa longevità acquisita possa essere trasmessa e, di più, possa continuare ad aumentare.

Che cosa sono i telomeri?

Sono delle protezioni per i cromosomi, con un ruolo, non del tutto compreso, sulla durata della vita delle cellule. I telomeri sono piccole porzioni di Dna che si trovano alla fine di ogni cromosoma. La parte terminale del Dna è molto instabile: si degrada chimicamente ed è soggetta a ricombinazioni più frequenti del resto della molecola. La funzione dei telomeri è quella di impedire all’elica di sfibrarsi. In pratica agiscono come le protezioni di plastica alle estremità dei lacci delle scarpe.

telomeri

I telomeri non contengono informazioni genetiche significative per l’espressione di una certa caratteristica. Hanno invece un importante ruolo (non ancora del tutto compreso) nel determinare la durata della vita di ciascuna cellula. Per esempio, si accorciano costantemente a ogni duplicazione. Sono costituiti da un gruppo caratteristico di nucleotidi, i mattoni base del genoma (cioè timina, adenina, guanina e citosina). Nella maggior parte dei mammiferi la sequenza telomerica è sempre la stessa, ed è TTAGGG. Alcuni ricercatori sostengono che sarebbe sufficiente rifornire di telomeri la cellula per allungarne la vita.

Un mammifero che sembra non invecchiare mai

Per il roditore le probabilità di morte non aumentano con gli anni: è un caso unico tra i mammiferi, dovuto forse alla capacità del suo DNA di tenersi “pulito” e non accumulare danni.

L’eterocefalo glabro (Heterocephalus glaber) è l’eccezione vivente a tante presunte leggi biologiche sui mammiferi: di rado si ammala di cancro, non sembra percepire il dolore, e può sopravvivere anche 18 minuti in assenza di ossigeno. Uno studio sul roditore, il primo ad analizzare la durata della vita di migliaia di queste creature, sembra suggerire che non invecchino, o almeno che non lo facciano nei tempi e nei modi che finora conosciamo. Il loro rischio di morte non sembra salire con l’età, come accade per il resto dei mammiferi.

Da tempo si sa che questi roditori senza pelo e con i denti sporgenti, che formano colonie numerose sottoterra, vivono molto più a lungo di quanto dovrebbe fare un roditore della loro taglia (13 cm di lunghezza, per un adulto). I topi in cattività vivono in media 4 anni. Questa specie potrebbero viverne 6, date le dimensioni, ma in realtà alcune oltrepassano i 30 anni, e le femmine arrivano a quell’età ancora fertili.

eterocefalo glabro
Un giovane esemplare di talpa senza pelo. Con una lunga vita davanti.

Rochelle Buffenstein, biologa comparativa che si occupa di longevità per la Calico Labs di San Francisco (una società collaterale a Google) e che studia gli eterocefali da oltre tre decenni, ha analizzato le date di nascita e di morte di ogni singolo individuo, registrando in tutto 3.000 voci. Ha così scoperto che gli eterocefali sembrano sfuggire allaLegge di Gompertz, un’equazione matematica che descrive l’invecchiamento.

Nel 1825 il matematico britannico Benjamin Gompertz osservò che il rischio di morte aumenta esponenzialmente con il passare degli anni. Per l’uomo, raddoppia ogni 8 anni dopo i 30 anni. La legge sembra valere per tutti i mammiferi in età adulta, ma non per gli eterocefali: dopo aver raggiunto la maturità a 6 mesi di età, ognuno di essi corre un rischio di morte giornaliero di poco superiore a 1 su 10 mila. Questo rischio rimane invariato per tutta la durata della vita, e anzi sembra diminuire leggermente. «Va contro tutto quello che sappiamo in termini di biologia dei mammiferi» dice Buffenstein.

Il DNA di questi roditori è molto attivo e pieno di proteine che favoriscono il ripiegamento di altre proteine. Ciò potrebbe essere utile per evitare di accumulare i danni associati all’invecchiamento.

Ma può anche esistere il rischio di spingersi un po’ troppo in là nell’interpretazione dei dati. L’invecchiamento potrebbe avvenire comunque, ma semplicemente in una fase più avanzata della vita di questi animali. Inoltre, soltanto 50 tra gli animali di cui si hanno dati hanno superato i 15 anni (gli altri sono state spostati ad altri laboratori o uccisi dopo i vari esperimenti). Per alcuni scienziati, si tratta di un campione troppo ridotto per saltare alle conclusioni.

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